A medida que envejecen, las personas tienden a desarrollar un estado inflamatorio crónico y generalizado. Es un proceso normal conocido como inmunosenescencia, que hace que este grupo se vea más afectado ante el coronavirus y otros patógenos y, a su vez, tengan menor respuesta a las vacunas. ¿La solución está en manos de la medicina antienvejecimiento?
Con el paso de los años, el sistema inmunológico, al igual que el resto del cuerpo humano pierde algo de su vigor. Este fenómeno, conocido como inmunosenescencia, podría ser la causa por la que los grupos de mayor edad se ven particularmente afectados por el coronavirus, así como por el resto de los virus y bacterias.
El escenario se completa con el hecho de que, por ese mismo motivo, las vacunas -que incitan al sistema inmunológico a luchar contra los invasores- a menudo funcionan mal en las personas mayores.
O sea que la estrategia planteada para poner fin a la pandemia podría fallar precisamente en el grupo que más la necesita.
El hecho no es una novedad: los científicos saben que el envejecimiento de los sistemas inmunológicos puede dejar al cuerpo propenso a las infecciones y debilitar su respuesta a las vacunas.
De cara a terminar con la pandemia por el COVID-19 declarada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en marzo, en junio, la Administración de Drogas y Alimentos de los EEUU (FDA por sus siglas en inglés) anunció que para que una vacuna sea considerada efectiva tendría que proteger al menos a la mitad de las personas vacunadas. Pero de antemano ya se sabe que la protección en los adultos mayores podría ni siquiera cumplir con ese estándar. “Ninguna vacuna será tan eficaz en los ancianos como en los jóvenes -reconoció Matt Kaeberlein, gerontólogo de la Universidad de Washington en Seattle-. Eso es casi una certeza”.
El sistema inmunológico humano es increíblemente complejo y el envejecimiento afecta a casi todos sus componentes. Según un artículo publicado en la revista Nature, “algunos tipos de células inmunitarias se agotan, como por ejemplo, los adultos mayores tienen menos células T ingenuas que responden a los nuevos invasores y menos células B, que producen anticuerpos que se adhieren a los patógenos invasores y los atacan para su destrucción”. Las personas mayores, además, tienden a experimentar una inflamación crónica de bajo grado, un fenómeno conocido como inflamatorio, que hace que el sistema inmunológico responda menos a las agresiones externas. “Este estado inflamatorio crónico y generalizado es lo que impulsa gran parte de la disfunción inmunológica que vemos”, explicó Kaeberlein. El resultado es una peor reacción a las infecciones y una respuesta embotada a las vacunas.
Con alrededor de 50 candidatos a vacunas contra el COVID-19 que se están probando actualmente en humanos, los investigadores aseguran que aún no está claro cómo les irá en los adultos mayores. En su estudio de fase I de 40 personas de 56 años o más, Moderna en Cambridge, Massachusetts, informó que su candidato mRNA-1273 provocó niveles de anticuerpos similares a los provocados en un grupo de edad más joven. En tanto, la biotecnología china Sinovac en Beijing, que probó su candidato CoronaVac en un estudio de fase I / II que incluyó a 421 adultos entre 60 y 89 años, anunció en un comunicado de prensa el 9 de septiembre que parece funcionar tan bien en adultos mayores como en lo hace en los más jóvenes. Sin embargo, un estudio de fase I realizado por la compañía farmacéutica internacional Pfizer y BioNTech en Mainz, Alemania, mostró que su vacuna BNT162b2 provoca una respuesta inmune que es aproximadamente la mitad de fuerte en adultos mayores que en los más jóvenes. Los adultos mayores todavía produjeron más anticuerpos en respuesta a la vacuna que las personas de una edad similar que habían tenido COVID-19, pero no se sabe cómo estos niveles se traducen en protección contra el virus.
Investigadores ya habían advertido hace unos meses que preocupaba a la comunidad científica que la potencial vacuna contra el SARS-CoV-2 tampoco proteja a las personas con obesidad, otro de los grupos de riesgo frente al virus. Así lo indica la evidencia científica respecto a la experiencia de vacunas previas como la de la influenza, la hepatitis B, el tétanos y la rabia.
La mayoría de los ensayos de la vacuna COVID-19 incluyen al menos a algunos adultos mayores. Pero un análisis reciente de 18 de estos ensayos encontró que el riesgo de dejarlos fuera de los estudios es alto. Más de la mitad tenían límites de edad y muchos estaban en riesgo de excluir a los participantes mayores por otras razones, incluidas las condiciones subyacentes.
Si las vacunas COVID-19 funcionan menos en los adultos mayores, los investigadores deberán encontrar formas de modificar la inyección para obtener una respuesta más fuerte. Algunas vacunas contra la influenza, por ejemplo, incluyen ingredientes que estimulan el sistema inmunológico o dosis más altas del antígeno viral.
Pero algunos científicos comenzaron a analizar una mejor opción: están probando medicamentos que podrían mejorar la forma en que los adultos mayores responden a las vacunas y también podrían ayudarlos a combatir los virus de manera más efectiva en primer lugar. En lugar de trabajar con las limitaciones del envejecimiento del sistema inmunológico, planean rejuvenecerlo.
¿Jóvenes para siempre?
En la última década, investigadores lograron importantes avances en la identificación de objetivos moleculares particulares que podrían ayudar en esta búsqueda.
Se trata de una clase prometedora de fármacos antienvejecimiento que actúa sobre las vías implicadas en el crecimiento celular. Estos medicamentos inhiben una proteína conocida como mTOR. En el laboratorio, la inhibición de mTOR alarga la vida útil en animales, desde moscas de la fruta hasta ratones. “MTOR es probablemente uno de los múltiples mecanismos biológicos que contribuyen a por qué envejecemos y por qué nuestros sistemas orgánicos comienzan a declinar”, precisó Joan Mannick, cofundadora y directora médica de resTORbio, una empresa de biotecnología con sede en Boston, Massachusetts, que tiene como objetivo para desarrollar terapias anti-envejecimiento.
En un estudio publicado en 2018 y realizado cuando Mannick estaba en los Institutos de Investigación de Novartis en Cambridge, Massachusetts, ella y sus colegas intentaron amortiguar la mTOR en adultos mayores para ver si esto podría mejorar la función inmunológica y reducir las tasas de infección. Los 264 participantes recibieron un inhibidor de mTOR en dosis baja o un placebo durante seis semanas y los resultados mostraron que aquellos que recibieron el medicamento tuvieron menos infecciones en el año posterior al estudio y una mejor respuesta a la vacuna contra la influenza. Sobre la base de su trabajo sobre la inhibición de mTOR, Mannick, para entonces en resTORbio, lanzó un ensayo de fase III en 2019 para ver si un inhibidor de mTOR similar llamado RTB101 podría evitar enfermedades respiratorias en adultos mayores.
Los datos de este y un ensayo anterior sugirieron que los participantes que recibieron el inhibidor de mTOR tenían menos infecciones graves por coronavirus circulantes y se recuperaron más rápido de ellos que el grupo de placebo. Los ensayos son anteriores a la aparición del SARS-CoV-2, pero sugieren que el RTB101 podría reducir la gravedad de la infección. resTORbio ahora está probando esa idea en 550 residentes de hogares de ancianos mayores de 65 años.
RTB101 es similar a un inhibidor de mTOR ya aprobado, el fármaco inmunosupresor rapamicina. Al menos otros cuatro grupos están probando la rapamicina en un pequeño número de personas infectadas como posible terapia contra el COVID-19. Un grupo está probando el fármaco exclusivamente en adultos de 60 años o más.
Otra línea de investigación asegura que el fármaco metformina para tratar la diabetes tipo 2 también reduce la actividad de mTOR, aunque de forma indirecta. Algunos estudios sugieren que las personas que toman metformina tienen menos probabilidades de ser hospitalizadas o morir si contraen COVID-19. Un pequeño estudio retrospectivo en China encontró que la mortalidad entre las personas hospitalizadas con COVID-19 que tomaban metformina fue del 2,9% en comparación con el 12,3% en las personas que no tomaron el medicamento. Investigadores de la Universidad de Minnesota en Minneapolis analizaron datos sobre individuos hospitalizados con COVID-19 que tenían una edad promedio de 75 años, algunos de los cuales ya estaban tomando metformina para la obesidad o la diabetes. Encontraron una reducción significativa de la mortalidad entre las mujeres que tomaban metformina, pero no entre los hombres.
Del antiaging a combatir el coronavirus
Científicos están probando medicamentos que podrían mejorar la forma en que los adultos mayores responden a las vacunas (Shutterstock)mTOR es un objetivo anti-envejecimiento clásico, pero está lejos de ser el único. De hecho, muchas vías anti-envejecimiento parecen estar relacionadas, aseguró James Kirkland, quien estudia el envejecimiento celular y las enfermedades en la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota. “Es decir, si apuntas a uno, tiendes a afectar al resto”, dijo. Muchos de los cambios inmunológicos que vienen con el envejecimiento conducen al mismo resultado: inflamación. Entonces, los investigadores están buscando medicamentos que calmen este síntoma.
Arne Akbar, inmunólogo del University College London, demostró que el fármaco antiinflamatorio losmapimod, que se está desarrollando como una terapia para la distrofia muscular, podría ayudar a estimular la inmunidad. En un estudio de 2018, los investigadores inyectaron el virus de la varicela en la piel de adultos mayores y vieron que aunque estas personas ya habían estado expuestas a la varicela, su respuesta inmune fue mediocre, obstaculizada por un exceso de inflamación. Cuando el equipo administró losmapimod a los participantes del estudio, redujo la inflamación en aproximadamente un 70% y mejoró sus respuestas inmunes.
En junio, la compañía que actualmente desarrolla losmapimod, Fulcrum Therapeutics en Cambridge, Massachusetts, lanzó un estudio de fase III de 400 personas para investigar si el medicamento podría prevenir la muerte y la insuficiencia respiratoria en personas mayores hospitalizadas con COVID-19.
Otra clase de medicamento, llamado senolítico, ayuda a purgar el cuerpo de células que dejaron de dividirse pero que no morirán. Estas células senescentes generalmente son eliminadas por el sistema inmunológico, pero a medida que el cuerpo envejece, comienzan a acumularse, aumentando la inflamación. En agosto, Kirkland y un equipo de la Clínica Mayo lanzaron una prueba de 70 personas para probar si un senolítico llamado fisetina, que se encuentra en las fresas y se vende como un suplemento para la salud, puede frenar la progresión del COVID-19 en adultos de 60 años o más.
“La senescencia es realmente un factor clave en el envejecimiento”, señaló Eric Verdin, presidente y director ejecutivo del Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento en Novato, California, para quien “actualmente no se han aprobado senolíticos para el tratamiento clínico. Esta es un área que se ha estudiado mucho menos”.
Kaeberlein consideró que es probable que la mayoría de las empresas busquen medicamentos contra el envejecimiento como terapias antes de probarlos como profilácticos. “Es mucho más fácil obtener la aprobación de una terapia en personas que ya están enfermas”, aseguró, al tiempo que opinó que los inhibidores de mTOR son los más prometedores. “Si tuviera el poder de volver al comienzo de toda esta pandemia de COVID-19 y probar una cosa, elegiría inhibidores de mTOR, específicamente rapamicina”.
De acuerdo con sus cálculos del reverso del sobre, si la rapamicina funciona de la misma manera en las personas que en los ratones, podría reducir la mortalidad por COVID-19 en un 90%.
“Tenemos que encontrar formas de atacar los mecanismos fundamentales del envejecimiento en el momento en que vacunamos a las personas, pero tenemos que encontrar formas de hacerlo que sean seguras y eficaces”, concluyó Kirkland.
